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La construcción de la ermita de Guadalupe fue iniciada en 1666 sobre uno de los sitios de adoración indígena que rodeaban a Santafé. De acuerdo con varias versiones en ese mismo año la iglesia fue inaugurada en presencia de las altas dignidades eclesiásticas y a partir de entonces el cerro tomó el mismo nombre. La construcción estuvo en pie hasta el mes de octubre de 1743, año en el cual la ciudad fue azotada por un terremoto en el cual “se vencieron las más de las iglesias y muchas casas y se cayó la ermita de Monserrate y la de Guadalupe lo mismo”
Para 1762, cuando José Celestino Mutis subió al cerro de Guadalupe para hacer observaciones barométricas, la iglesia no había sido reconstruida. Como lo relata Guillermo Hernández de Alba, quien retomó el relato de Mutis, el sabio pasó una noche en el cerro que: “Elévase al oriente de la ciudad, encima de la vieja ermita de Egipto, y con su vecino el de Nuestra Señora de Monserrate”. Cuenta que no encontró en el lugar techo alguno donde guarecerse para pasar la noche ya que de la ermita no quedaban más que las ruinas, la campana fundida en 1741 y una sola piedra que había sido colocada después del desastre y en cuya inscripción se leía:
Acábese esta capilla
Año… en de 168…
La seguida reconstrucción y segunda ruina fue en 1827, aunque tres años después el maestro Nicolás León inició su reconstrucción, los trabajos se quedaron iniciados al tener que ser suspendidos por falta de recursos económicos. El Padre Fernando Mejía decidió reconstruir la iglesia en 1858 y en el discurso que pronunció con motivo de la colocación de la primera piedra e día 143 de diciembre se ese año recordaba las razones que lo habían llevado a emprender esta obra: “Con la amenaza de la cólera morbo i que entonces los dignos editores del Catolicismo, algunos respetables padres de familia, celosos sacerdotes con todo el pueblo, elevaron su corazón hasta los cielos y a imitación de los habitantes de Mazamet hicieron el propósito de trabajar para que se edificase una cruz monumental y se reedificase el templo de María
sobre el Guadalupe, para aplacar de esta manera la ira del Señor”.
En el nuevo proyecto aparentemente participaron Thomas Reed y Francisco Olaya y de él se conserva un plano fechado en 1860. El mismo presbítero Mejía escribía en 1875 sobre el desarrollo de esta obra: “El 18 de febrero de 1873, Miércoles de Ceniza, bendijo el altar y templo andino de Guadalupe. Ese mismo día se bendijo la imagen de la Madre de Dios, que representa la advocación de Guadalupe, en México y España. Trabajado en Roma por el señor Moratilla, famoso escultor de Italia…” y una descripción del interior: “Las bóvedas del cuerpo de la iglesia son elípticas; las del presbiterio son de aristas: figuran una estrella y los de la cruz un pabellón; y encada una de las naves el ladrillo o calicanto va trabajado de tal manera que forma 4 bóvedas elípticas, casi perpendicularmente colocadas y cuyo conjunto hace en la nave un cielo gracioso”. Esta iglesia fue destruida nuevamente por el terremoto de 1917. El 4 de julio de 1946 se inauguró la monumental escultura de Nuestra Señora de Guadalupe, obra de Gustavo Arcila Uribe (1895-1963) y que desde 1873 es considerada como protectora de la ciudad. La iglesia actual empezó a construirse en 1967.